Лимфома почек у кошек. Пример клинического случая

*данные анамнеза и результаты исследований из сторонних клиник предоставлены владельцем пациента

Почки являются довольно частой локализацией метастазов, в то время как первичные опухоли почек у собак и кошек встречаются довольно редко. Они составляют приблизительно 1,7% и 2,5% всех опухолей у собак и кошек соответственно.  У кошек наиболее частой опухолью  почек является лимфома. Данная анатомическая локализация составляет 5% от всех лимфом кошек. [7] Лимфома почек у кошек может быть как первичным заболеванием, так и одним из проявлений мультицентрической формы лимфомы [5]. Никакой половой предрасположенности для лимфом почек у кошек не зафиксировано; наиболее часто она встречается у животных в возрасте 6-7 лет.  Хотя инфекция FeLV (вирусная лейкемия кошек) считается фактором риска для развития лимфом почек у кошек,  в соответствии с имеющимся данными лишь у 25-50% животных с этими новообразованиями наблюдается FeLV- положительный статус. Имеются данные об увеличении заболеваемости лимфомой кошек в результате инфицирования FIV (вирусом иммунодефицита кошек), но предполагается, что этот вирус лишь косвенно влияет на онкогенез. [7]

Существуют сведения, подтверждающие возможность возникновения опухоли почки после ее трансплантации у реципиента. По данным исследования в Школе ветеринарной медицины Пенсильванского университета с 1998 по 2010 год была проведена трансплантация почек у 111 кошек, у 25 из которых в последующем развился неопластический процесс (22,5%). 14 из 25 кошек были диагностированы с лимфомой (56%). Средний интервал между трансплантацией и диагностикой лимфомы составлял 617 дней, а среднее время выживания (MST) после постановки диагноза лимфомы составляло 2 дня. Ткани от семи из этих кошек были доступны для гистопатологического анализа в виде образцов, взятых при обследовании на вскрытие (n = 5) или биопсии (n = 2). У 5 из этих кошек было многоорганное поражение различных органов, включая печень, селезенку, периферические и брыжеечные лимфатические узлы, тонкую кишку, мочевой пузырь, сердце, брыжеечный жир и брюшину. У 4 из кошек с полиорганной болезнью был вовлечен почечный аллотрансплантат, у двух из которых также была лимфома нативной почки. Все лимфомы были классифицированы как диффузные крупные В-клеточные лимфомы средней и высокой степени злокачественности, которые также являются наиболее распространенным подтипом лимфом в случаях посттрансплантационных лимфопролиферативных нарушений у людей. [2]

Симптомы опухолей почек часто неспецифичны. Новообразование прогрессирует незаметно, и клинические симптомы связаны с увеличением опухолевой массы и снижением функции почек. Часто наблюдается анорексия, потеря веса и увеличение живота, реже встречаются макроскопическая гематурия, полиурия и полидипсия. [8] Типичные клинические проявления, ассоциированные с опухолями почек, также включают пальпируемое образование в области почки (у кошек с лимфомами почек часто наблюдается билатеральное увеличение), дискомфорт в области живота, отёк тазовых конечностей при ухудшении оттока лимфы, неврологические проявления (у большого процента животных наблюдается поражение центральной нервной системы). Признаки явной почечной недостаточности встречаются редко, за исключением тяжёлого двустороннего поражения, либо при поражении другой почки в результате неопухолевого процесса.

Диагностическое обследование должно включать общий клинический анализ крови (с лейкоцитарной формулой), определение количества тромбоцитов, биохимический анализ сыворотки крови и анализы на FeLV и FIV. Тонкоигольная аспирационная или кор-биопсия костного мозга показана для оценки возможного вовлечения костного мозга и определения стадии заболевания. Анализ костного мозга особенно важен у животных с анемией, клеточной атипией и лейкопенией.  Кроме того, для подтверждения диагноза необходима пункционная или кор-биопсия почек, также возможно взятие биопсии в ходе эндоскопического исследования или диагностической лапаротомии. С целью определения иммунофенотипа, скорости пролиферации опухолей и клональности также могут применяться гистохимические и иммуногистохимические методы.

Во многих случаях результаты анализов крови будут без каких-либо отклонений. У животных с гематурией возможны признаки регенераторной анемии. Результаты анализа биохимических показателей функции почек в сыворотке крови будут преимущественно в норме, за исключением животных с двусторонним тяжёлым поражением почек. В редких случаях в качестве паранеопластического синдрома возможно развитие гиперкальциемии.

При цитологическом анализе осадка мочи иногда могут обнаруживаться опухолевые клетки, тем не менее, обычно анализ мочи не позволяет их выявить. Часто наблюдается протеинурия, возможна гематурия. [7]

Цитологически аспираты почечной лимфомы обычно содержат гомогенную популяцию разрозненных клеток с цитоморфологическими признаками, соответствующими крупным незрелым лимфоцитам.  Обнаруживается  множество лизированных клеток, «кляксы» на фоне.  Неопластические лимфоциты часто демонстрируют умеренный или выраженный плеоморфизм, имеют ядра, содержащие однородный сетчатый хроматин, и имеют небольшое или умеренное количество базофильной цитоплазмы.  Изредка видны ядрышки, редко опухолевые лимфоциты могут содержать ярко-розовые цитоплазматические гранулы. [5] Крупные опухолевые лимфоциты обычно легко можно отличить от эпителиальных клеток почечных канальцев. Эпителиальные клетки почек имеют более обильную и часто вакуолизированную цитоплазму, округлые ядра с нечеткими ядрышками и имеют тенденцию к формированию небольших пластов и ​​кластеров. [3]. Крупноклеточная лимфома обычно не вызывает проблем с цитологической диагностикой, так как крупные злокачественные лимфоидные клетки хорошо визуализируются. В таком случае преимущества цитологического обследования включают возможность быстрой установки диагноза с низкими финансовыми затратами и минимальной травмой для пациента.  Некоторые авторы отмечают, что лимфоидную природу легче определить по цитологии, чем по гистологии. [4]

Мелкоклеточная лимфома редко встречается в почках, но при этом представляет собой диагностическую проблему, потому что она не может быть цитологически дифференцирована от лимфоцитарного воспаления. В этом случае потребуется гистологическое исследование для дифференциальной диагностики между воспалительным и опухолевым процессами. [3]

Иммуногистохимия с различными моноклональными и поликлональными антителами определяет специфическое происхождение и степень дифференцировки лимфомы.  Панель маркеров включает общий антиген лейкоцитов (CD45), В-клеточные маркеры (CD20 и CD79a), Т-клеточные маркеры (CD3 и CD5) и другие маркеры. [4] При иммунофенотипировании чаще обнаруживается В-клеточный иммунофенотип, но нередко возможен и Т-клеточный вариант. [7] В случае низкой информативности цитологического исследования может применяться проточная цитометрия. Этот не инвазивный  метод диагностики является полезным инструментом для распознавания опухолевых масс. В случаях, когда морфологические или иммунофенотипические свойства лимфоидной клеточной популяции неоднозначны, для дифференцировки лимфом, лимфоидных гиперплазий и воспалений применяется PARR (PCR for Antigen Receptor Rearrangements).

Опухоли почек, протекающие с нефромегалией, могут выявляться на рентгенограмме брюшной полости. [7] На обычных рентгеновских снимках видны абдоминальные опухолевые массы, но чтобы дифференцировать их от опухолей других структур – печеночной доли, поджелудочной железы, яичников нужны контрастные исследования. [8] Для оценки функции почек и архитектуры паренхимы может использоваться  внутривенная урография (ВВУ) или почечная ангиография. В большинстве случаев при помощи УЗИ можно дополнить или даже получить более подробные результаты по сравнению  с рентгенографическими методами. УЗИ почек позволяет неинвазивно оценить архитектуру органа, кроме того, при помощи данного метода обследования возможна точная и безопасная чрескожная тонкоигольная аспирационная биопсия (ТИАБ) или кор-биопсия любых патологических структур. [7] Ультразвуковое изображение обычно показывает двустороннее (> 80% случаев), неравномерное увеличение почек с гипоэхогенным подкапсулярным ободком, диффузное распространение опухолевого процесса по всему корковому веществу. Приблизительно в 1/3 случаев обнаруживают вовлечение в процесс и других органов брюшной полости. [6] При помощи УЗИ также можно оценить локальную инвазию опухоли в прилегающие сосудистые структуры, например в полую вену. Более совершенные методы обследования включают магнитно-резонансную томографию (МРТ) и компьютерную томографию (КТ). К тому же для оценки функции почек и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) может использоваться сцинтиграфия.

При разработке тактики лечения  пациентов с лимфомой почек методом выбора является комбинированная химиотерапия, поскольку данное заболевание, как правило, билатеральное и /или генерализованное. Могут использоваться стандартные протоколы (модификации протоколов CHOP). Ответ часто хуже, чем при других формах лимфом. Часто требуется заместительная терапия, особенно при первичном обращении, до постановки окончательного диагноза. В некоторых случаях при выраженной азотемии требуется понижение дозы цитотоксического препарата. Дозы лекарственного средства могут быть увеличены после избавления от начальной азотемии. Необходимо соблюдать особую осторожность при применении  препаратов, требующих любой степени почечной экскреции (например, циклофосфамида). При применении доксорубицина требуется обильная сопутствующая инфузионная терапия, применение препарата должно быть с осторожностью в связи с его выраженной нефротоксичностью. [1] У животных с односторонней лимфомой почки потенциально может использоваться нефрэктомия.  К сожалению, невозможно достоверно подтвердить факт поражения только одной почки; таким образом, большинство специалистов во всех случаях лимфомы почек рекомендуют использовать химиотерапию.

Говоря о прогнозах заболевания, стоит учитывать то, что у кошек с ренальной формой лимфомы ответ на химиотерапию хуже по сравнению с другими формами лимфом, в связи с чем долгосрочная ремиссия и выживаемость достигаются редко. [7]  Из опубликованных в литературных источниках данных, реакция на лечение  при почечной форме лимфомы наступает в 25% случаев, а средняя продолжительность жизни составляет 4,5 месяца. [8]

Клинический случай

Владелец кошки Мэри (интактной нестерилизованной самки породы шотландская вислоухая в возрасте 2 лет) впервые обратилась на прием к врачу в стороннюю ветеринарную клинику 22 октября 2016 года с жалобами на визуальное увеличение живота кошки в объеме. Существенных изменений в поведении животного не наблюдалось. После визуального осмотра пациенту было назначено ультразвуковое исследование (далее – УЗИ) брюшной полости, по результатам которого были выявлены выраженная нефромегалия, очаговые образования в почках до 15-17мм гипоэхогенные, округлые, однородной структуры (Рис. 1). На основании заключения УЗИ был предположен диагноз – лимфома почек. Пациенту проведена тонкоигольная пункционная биопсия почек под контролем УЗИдля цитологического исследования. Результат морфологической диагностики подтвердил предварительный диагноз – лимфома почек. Также отмечались гематологические нарушения: умеренная нормоцитарная нормохромная анемия, повышение уровня креатинина крови до 619 ммоль/л, мочевины – до 21,1ммоль/л. Исследование на FeLV и FIV методом ИФА показало отрицательный результат. Рентгенографическое исследование грудной полости не выявило признаков метастазирования. Анализ мочи, к сожалению, не проводился. Пациент был направлен на лечение к врачу - онкологу.

Рис. 1. УЗИ почек от 22.10.2016 года

На первичном приеме онколога 25 октября 2016 года пальпаторно выявлена нефромегалия, поверхность почек бугристая. Вес животного составлял 2,0кг. Контроль общего клинического анализа крови выявил прогрессию анемии с умеренным регенераторным ответом. Несмотря на неблагоприятные прогнозы, было принято решение о начале лечения с помощью химиотерапии. Пациенту была предложена метрономная химиотерапия препаратом Эндоксан в дозировке 50мг/м2 поверхности тела перорально 1 раз в 3 дня, Преднизолон в дозировке 40мг/м2 поверхности тела в инъекционной форме с дальнейшим переводом на пероральный прием в дозировке 1мг/кг веса 1 раз в сутки, а также сопутствующая симптоматическая терапия для стабилизации состояния красной крови. Контроль крови 29 октября 2016 года выявил стабилизацию красной крови, а также уровня мочевины и креатинина крови. Далее на протяжении всего периода наблюдения пациента признаков анемии и повышения уровня мочевины и креатинина крови не отмечалось. При контрольном УЗИ почек 18 ноября 2016 года (Табл. 1) выявлена значительная положительная динамика: размеры почек в пределах нормы, умеренная неоднородность паренхимы обеих почек, очаговое изменение на краниальном полюсе правой почки 16мм, с изменением контура почки. В связи с положительной динамикой на фоне терапии принято решение о продолжении назначенного лечения с продлением курса до 3 месяцев, с периодическими динамическими исследованиями показаний крови и УЗИ мочевыделительной системы. Однако, первый курс метрономной химиотерапии был завершен раньше намеченного срока – 18 декабря 2016 года – в связи с осложнением в виде прогрессирующей лейкопении (Табл. 2). Стабилизация уровня лейкоцитов достигалась с помощью инъекций препарата Нейпомакс в дозировке 5мкг/кг подкожно 1 раз в день на протяжении 3 дней. Также на фоне терапии отмечались повышение уровня АЛТ, а также относительная эозинофилия (Табл. 2). Ухудшение общего состояния в виде снижения активности и обильной линьки отмечалось однократно, однако, владельцы связывают данные изменения с началом эструса. Вес после курса лечения составил 2,5кг.

Первый период ремиссии составил 139 дней.  6 мая 2017 года при очередном контрольном УЗИ мочевыделительной системы (Табл. 1) была выявлена отрицательная динамика: изменение контура обеих почек, очаговое изменение сниженной эхогенности на краниальном полюсе правой почки 7мм. Вес на момент обращения составлял 2,9кг. Пациенту была возобновлена метрономная химиотерапия в указанных ранее дозировках. Курс составил 3 месяца. Контрольные обследования в данный период проводились реже по личным причинам владельца пациента. При проведении контрольных анализов крови на фоне терапии отмечалось повышение АЛТ (Табл. 2). Контрольное УЗИ указывает на частичную регрессию опухоли и стабилизацию опухолевого процесса (Табл. 1).

Следующий период ремиссии продлился 133 дня. 16 декабря 2017 года при очередном контрольном УЗИ мочевыделительной системы (Табл. 1) была выявлена отрицательная динамика: неоднородность паренхимы обеих почек (появление гипоэхогенного ободка по периферии), неровность контуров обеих почек. В этот же период наблюдался эструс, сильная линька, потеря веса до 2,6кг. Пациенту была возобновлена метрономная химиотерапия в указанных ранее дозировках. Курс составил 3 месяца. Контрольные обследования в данный период проводились реже по личным причинам владельца пациента. При проведении контрольных анализов крови на фоне терапии отмечалась лейкопения (Табл. 2). Контрольное УЗИ указывает на частичную регрессию опухоли и стабилизацию опухолевого процесса (Табл. 1).

Следующий период ремиссии составил 129 дней. 12 июля 2018 года при очередном контрольном УЗИ мочевыделительной системы (Табл. 1) была выявлена отрицательная динамика: неоднородность паренхимы обеих почек, неровность контуров почек, увеличение размеров почек. Также отмечалась лейкопения (Табл. 2), в связи с чем было принято решение повременить с назначением Эндоксана, ограничившись приемом глюкокортикоидов в указанных ранее дозировках. Вес на момент обращения составлял 2,8кг. Курс приема препарата продлился 2 месяца, на фоне чего отмечалась положительная динамика по УЗ-картине почек (Табл. 1) с частичной регрессией опухоли и стабилизацией опухолевого процесса. Очередной период ремиссии на момент написания статьи продолжается и составляет уже более 240 дней.

Подводя итоги, хочется отметить несколько моментов:

1. Общая продолжительность жизни от момента постановки диагноза составляет уже более 930 дней, из которых периоды ремиссии суммарно составляют более 640 дней;
2. Пациенту не применялась высокодозная химиотерапия; период лечения суммарно составил 290 дней и состоял из 3 курсов метрономной химиотерапии и 1 курса гормонотерапии;
3. На фоне химиотерапии не отмечалось негативных изменений со стороны общего состояния пациента; основные осложнения химиотерапии заключались в лейкопении, периодическом повышении уровня АЛТ, но данные изменения не отражались на общем состоянии пациента и легко корректировались с помощью симптоматической терапии.

Ниже приведены сводные данные по результатам динамических обследований (Табл. 1, Табл. 2)

Табл. 1. Результаты динамического УЗИ почек.

Табл. 2. Результаты динамических изменений выборочных показателей крови (ОКА, б/х), где N – вариант нормы.

Список используемой литературы.

• Alison Hayes Feline lymphoma. In Practice, 2006; Durham A.C., Mariano A.D., Holmes E.S., Aronson L.  Characterization of post transplantation lymphoma in feline renal transplant recipients. J Comp Pathol. 2014 Feb-Apr;
• Leanne N. Twomey  Cytodiagnosis of Feline Lymphoma, Jan 2005;
• P. Makovicky, P. Makovicky, L. Vannucci, G. Samasca  Histopatological diagnosis of canine and feline lymphoma, September 2015;
• Rose E. Raskin, Denny J. Meyer  Canine and Feline Cytology - A Colour Atlas and Interpretation. Guide - 2nd Edt, 2010;
• Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology. 5th Edt, 2013;
• Дж. Добсон, Д. Лансцеллес  Онкология собак и кошек. – Пер. с английского/ Под редакцией К. Лисицкой. – М.: Издательство Аквариум, 2017. – 448с;
• Р. Уайт  Онкологические заболевания мелких домашних животных. – Пер. с английского Махияновой Е.Б. – М.: «Аквариум Принт», 2016. – 352с.

Ветеринарный врач-онколог, цитолог СВК Свой Доктор, цитолог ИВЦ МВА
Моисеева Мария Александровна